Un estudio de un equipo de
investigadores del Centro de Medicina General de Massachusetts (MGH-CEM) y del
Hospital Shriners para Niños ha logrado avances tecnológicos para acelerar el
descubrimiento de dianas farmacológicas para la obesidad, la diabetes tipo II y
otras enfermedades metabólicas. El novedoso flujo de trabajo experimental y
computacional implica el primer uso de modelos de bypass gástrico de roedores, espectrometría de masas de vanguardia
y una serie de herramientas bioinformáticas para comenzar a desentrañar cómo la
cirugía de bypass gástrico conduce a la pérdida de peso y la resolución de la
diabetes tipo II. Su informe sobre el impacto de la cirugía sobre el
metabolismo hepático apareció el mes pasado en la revista Technology.
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"Los efectos terapéuticos
del bypass gástrico nos dan la
esperanza de que podamos descubrir nuevas drogas para la obesidad y la
diabetes", dice Nima Saeidi, PhD, del MGH-CEM, investigador principal del
proyecto. "Nuestro objetivo es realizar una ingeniería inversa de la
pérdida de peso y la resolución del control del azúcar en la sangre sin tener
que realizar un procedimiento invasivo. Para lograrlo, primero debemos ser
capaces de captar cómo los órganos metabólicos como el hígado, el músculo, el
tejido adiposo e incluso el intestino delgado se reprograma a sí mismo después
de la cirugía para provocar la pérdida de peso y la reversión de la resistencia
a la insulina"
Para enfrentar este desafío, el
equipo ha estado explotando los rápidos avances en la espectrometría de masas
para cuantificar con eficacia miles de biomoléculas, es decir, metabolitos y
proteínas, con el fin de obtener pistas sobre cómo los tejidos específicos u
órganos completos responden al bypass gástrico. En el presente estudio,
utilizaron el flujo de trabajo de proteómica SWATH de última generación para
descubrir aproximadamente 100 proteínas en hígados de ratas, niveles de los
cuales se vieron significativamente afectados por la cirugía de bypass gástrico Roux-en-Y (RYGB). Estas incluyen proteínas involucradas en el
transporte de hierro, metabolismo de lípidos y conjugación de ácidos biliares,
algunas de las cuales pueden ser objetivos predecibles para la enfermedad
metabólica utilizando una versión específica del hígado de la tecnología de
silenciamiento de genes RNAi. Después de haber demostrado la utilidad de esta
plataforma, el equipo planea ampliar el análisis para estudiar los efectos del
RYGB en la intercomunicación multiorgánica a través de las proteínas secretadas
en el torrente sanguíneo.
Gautham Vivek Sridharan, PhD, el
autor principal del artículo dice: "Finalmente hemos alcanzado una etapa
en la investigación biomédica donde podemos investigar sistemas complejos in
vivo mediante la adquisición rentable de ARNm a gran escala, proteínas y datos
de metabolitos. El desafío permanece en la interpretación de estos datos de
alta dimensión, proporcionan una visión biológica de cómo la cirugía
desencadena las vías metabólicas y de señalización específicas del tejido".
En el estudio, Sridharan siguió
un enfoque basado en la red para integrar los datos de proteínas y metabolitos
para descubrir subredes o módulos impactados por la cirugía que pueden no haber
sido intuitivos en base a las vías de libros de texto convencionales. Y agrega:
"en el futuro, el desarrollo de algoritmos basados en la red para manejar
datos 'ómicos' de series de tiempo será imperativo para desentrañar relaciones
complejas de causa y efecto, como el impacto de los niveles de hormonas
plasmáticas postoperatorias en la reprogramación transcripcional de
tejidos"
Martin Yarmush, MD, PhD, director
del MGH-CEM y coautor del artículo, enfatiza la naturaleza multidisciplinaria
del trabajo. "Los investigadores en el campo han buscado durante mucho
tiempo este tipo de análisis multimérico en un modelo de derivación gástrica en roedores para estudiar las enfermedades
metabólicas, pero el trabajo requirió experiencia en cirugía de roedores,
análisis multiméricos y biología computacional. permite a los científicos de
ingeniería abordar problemas complejos en biomedicina en un hospital de
investigación de clase mundial en colaboración con médicos. Este trabajo
probablemente sea de gran interés para las compañías de biotecnología que
aspiran a construir su línea de medicamentos en el área de la enfermedad
metabólica".
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